Yu-Gi-Oh cuenta la historia de Yugi Muto, un estudiante normal de secundaria, había recibido por parte de su abuelo Sugoroku Motō un antiguo artefacto egipcio conocido como el Puzzle Milenario, uno de los siete Objetos Milenarios,​ que había encontrado en una de sus expediciones arqueológicas.

Después de ocho largos años, a punto de completar tan difícil rompecabezas, lee una pequeña inscripción que poseía el mismo, la cual decía que quien completara ese rompecabezas se le podía conceder un deseo. Yūgi desea «tener amigos», pero a pocos instantes de colocarla, Jōnouchi y Hiroto roban la pieza.Más tarde Yūgi es poseído por otra personalidad, que más tarde se descubre que es un espíritu de más de cinco mil años de edad, al cual conocen por el nombre de Yami.

La historia continuará mientras que Yūgi y sus amigos se enfrentan a varios contrincantes,​ para tratar de encontrar las cartas de los Dioses Egipcios, ya que por medio de estas se podrán recuperar los recuerdos perdidos del faraón Atem  a través de los Duelos de Monstruos que se reflejan en los Juegos de las Sombras.